癌癥靶向藥物：讓基因組中“搗亂”分子保持沉默

，逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在腫瘤組織中拷貝數(shù)增加，而且更活躍，但其調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)功能還不是很清楚。LINE-1就是其中一種，它在基因組中含量較大，平時(shí)是沉默狀態(tài)，但在腫瘤細(xì)胞中卻顯得比較活躍。

在武漢大學(xué)博士生向瑩為第一作者

、李楓教授和呂雪梅研究員為共同通訊作者的論文中，課題組發(fā)現(xiàn)KDM4B是LINE-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，并驅(qū)動(dòng)功能活躍的LINE-1在基因組中跳躍，引起DNA損傷以及基因組的不穩(wěn)定，從而可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究還首次揭示了KDM4B對(duì)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的調(diào)控，并與基因組不穩(wěn)定聯(lián)系起來，從全新角度解釋了KDM4B在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的致病分子機(jī)理。

KDM4B能催化“H3賴氨酸9三甲基化(H3K9me3)”這一組蛋白的去甲基化反應(yīng)，在乳腺癌、結(jié)腸癌

、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中均有高表達(dá)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中所扮演重要角色。李楓課題組系統(tǒng)性分析了H3K9me3在全基因組元件中的分布，結(jié)果顯示很大部分富集在LINE-1元件，而受KDM4B調(diào)控的H3K9me3主要分布在功能活躍的LINE-1上。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過度表達(dá)KDM4B后的H3K9me3去甲基化

，會(huì)導(dǎo)致LINE-1拷貝數(shù)、轉(zhuǎn)座活性和DNA損傷程度增加，而使用KDM4B抑制劑，能減輕LINE-1介導(dǎo)的DNA損傷。

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